科學(xué)家揭秘細(xì)胞在壓力狀態(tài)下的存活機制
熱休克能夠立即重編程轉(zhuǎn)錄程序，目前研究人員并不清楚基因和增強子的轉(zhuǎn)錄是否能從壓力中完全恢復(fù)過來，以及壓力是否能通過激發(fā)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來幫助建立記憶，并在有絲分裂中持續(xù)存在。日前，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Cell上題為“Stress-induced transcriptional memory accelerates promoter-proximal pause release and decelerates termination over mitotic divisions”的研究報告中，來自瑞典皇家理工學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究識別出了人類和小鼠細(xì)胞用來在熱休克過程中得以生存并恢復(fù)其機體原始功能的分子機制，甚至其還能將這種經(jīng)歷壓力的記憶傳遞給子代的細(xì)胞。
圖片來源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521001751
文章中，研究人員測定了無條件細(xì)胞和壓力暴露細(xì)胞子代細(xì)胞中的新生轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)的可及性，通過在核苷酸分辨率下追蹤全基因組轉(zhuǎn)錄特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)從壓力中恢復(fù)后，細(xì)胞能夠精確地恢復(fù)RNA聚合酶II（Pol II）在基因體和增強子上的分布，然而，在胚胎成纖維細(xì)胞中，一次熱暴露就能通過增加啟動子近端Pol II的暫停及加速暫停釋放過程，在子代細(xì)胞中就能啟動更快速的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。在K562人紅白血病細(xì)胞中，重復(fù)的壓力會使基礎(chǔ)和熱誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄在有絲分裂過程中得到改善，并會減緩終止耦合的mRNA前處理過程，減緩的終止過程能夠保留染色質(zhì)上的轉(zhuǎn)錄物，并減少Pol II的再度回收。
研究者Anniina Vihervaara指出，本文研究結(jié)果為闡明協(xié)調(diào)細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄過程的機制提供了深入的見解，未來或有望幫助研究人員進行更為深入的人類疾病研究。研究人員分析了人類胚胎成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞在42度下受到熱休克時所表現(xiàn)出的反應(yīng)，通過利用先進的技術(shù)來追蹤并監(jiān)測基因及其調(diào)節(jié)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄過程，研究者發(fā)現(xiàn)，熱休克會誘發(fā)蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集所產(chǎn)生的急性蛋白毒性應(yīng)激反應(yīng)。為了調(diào)整并維持穩(wěn)定性，處于壓力狀態(tài)下的細(xì)胞就需要進行蛋白質(zhì)合成并增加分子伴侶的表達，分子伴侶能夠幫助其它蛋白質(zhì)來維持正確的構(gòu)象。熱休克反應(yīng)和蛋白質(zhì)的錯誤折疊常常參與到了多種疾病的發(fā)病過程中，包括癌癥、亨廷頓氏癥和阿爾茲海默病等。
這項研究中，研究人員所使用的小鼠胚胎細(xì)胞對壓力非常敏感，而且并不能在長期或反復(fù)的額熱休克中生存，但癌細(xì)胞模型卻變現(xiàn)地更好，其能在多次壓力反應(yīng)中存活并能維持其增殖速率。研究者Vihervaara認(rèn)為，癌細(xì)胞是專業(yè)的幸存者，這一點我們在研究中都看到了；而它們是如何做到這一點的呢？熱休克完全改變了細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序，在幾分鐘內(nèi)，細(xì)胞就能切換到生存模式中，包括誘導(dǎo)數(shù)百個基因的表達，同時還會抑制數(shù)千個基因的表達。
圖片來源：Anniina Vihervaara， et al. Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.03.007
細(xì)胞能通過暫?；蛟缙诓糠值霓D(zhuǎn)錄機器的功能，從而將被抑制功能的基因保留在快速激活狀態(tài)下，一旦壓力得到緩解，細(xì)胞就能通過允許繼續(xù)轉(zhuǎn)錄在數(shù)小時內(nèi)恢復(fù)過來，同時還會回歸到執(zhí)行其細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄程序的過程中去。此外，研究人員還在研究中觀察到了細(xì)胞是如何將其轉(zhuǎn)錄記憶傳遞給其子代細(xì)胞的，也就是說，這些細(xì)胞是從細(xì)胞分裂中萌芽而出。如果親代細(xì)胞經(jīng)歷過壓力，細(xì)胞中自噬相關(guān)的基因就會被快速激活，這些基因能幫助細(xì)胞快速去除錯誤折疊的蛋白質(zhì)，而癌細(xì)胞往往還會在基因末端來減緩RNA的加工處理過程，從而降低蛋白質(zhì)產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)。
文章中，研究人員使用了一種名為“Precision Run-On sequencing”的測序技術(shù)來在核苷酸分辨率下監(jiān)測整個基因組中的基因和增強子的轉(zhuǎn)錄過程和進展，隨后進行了高級別的數(shù)據(jù)分析。研究人員旨在將這一新技術(shù)引入到生理環(huán)境中，并有望在未來用于進行相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究；首先他們需要理解模式細(xì)胞系中轉(zhuǎn)錄重編程發(fā)生的機制，隨后才能在生理環(huán)境中真正理解這一過程。
綜上所述，研究者發(fā)現(xiàn)，熱休克誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄記憶或能通過啟動子近端的暫停釋放和轉(zhuǎn)錄終止時前RNA的加工過程來發(fā)揮作用。而且，受壓力細(xì)胞的子代細(xì)胞或能加速質(zhì)控基因的熱誘導(dǎo)過程
