增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力促進(jìn)抗癌固有免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)
項(xiàng)新研究表明，一種免疫治療藥物組合可以促使一些免疫細(xì)胞吞噬癌細(xì)胞，并提醒其他細(xì)胞攻擊腫瘤，這種藥物的組合可以使患有一種叫做膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的致命腦癌的老鼠長(zhǎng)期處于緩解狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表近日發(fā)表在Nature Communications上，它可能會(huì)帶來新的治療方法，可能會(huì)顯著延長(zhǎng)人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。即使使用目前最先進(jìn)的治療方法，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的平均生存期也只能延長(zhǎng)15個(gè)月。
免疫系統(tǒng)有兩個(gè)分支：一個(gè)是先天免疫系統(tǒng)，這是一個(gè)進(jìn)化較早的系統(tǒng)，它不斷地掃描身體，并通過一個(gè)稱為吞噬作用的過程"吃掉"外來入侵者，如細(xì)菌或病毒：另一個(gè)是適應(yīng)性免疫，它提供了一個(gè)更有針對(duì)性和更強(qiáng)的反應(yīng)，基于從以前接觸過的病原體中獲得的記憶。這些分支在一定程度上重疊：例如，先天免疫系統(tǒng)訓(xùn)練適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，讓它知道如何利用遇到的潛在病原體來集中它的精力以對(duì)目標(biāo)發(fā)動(dòng)攻擊。
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近年來，研究人員在利用免疫系統(tǒng)抗擊某些癌癥方面取得了相當(dāng)大的成功，他們開發(fā)出了一些藥物，極大地延長(zhǎng)了患者的生存期。然而，這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，UT西南醫(yī)學(xué)中心放射腫瘤學(xué)助理教授Wen Jiang博士解釋說，這些努力主要集中在適應(yīng)性免疫上。
一些正在研發(fā)的藥物旨在通過阻斷CD47來增強(qiáng)先天免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力。CD47是一種蛋白質(zhì)，許多癌細(xì)胞表面都有這種蛋白質(zhì)，它的功能是發(fā)出"不要吃我"的信號(hào)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，也是Jiang在臨床治療中經(jīng)常治療的一種癌癥。但是這些藥物在臨床試驗(yàn)中的結(jié)果讓人困惑，Jiang說盡管它們?cè)谥委熝?如白血病)方面顯示出了希望，但在治療實(shí)體瘤方面的表現(xiàn)卻令人失望。
為了提高GBM患者的存活率，Jiang和他的同事們尋找了鼓勵(lì)先天免疫細(xì)胞吃掉GBM細(xì)胞的方法，這不僅直接破壞了這些細(xì)胞，而且有助于訓(xùn)練適應(yīng)性免疫系統(tǒng)繼續(xù)攻擊。
研究人員首先測(cè)試了CD47單克隆抗體(粘附并掩蓋CD47的蛋白質(zhì))在GBM細(xì)胞上的作用。雖然這種藥劑確實(shí)促進(jìn)了吞噬細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的吞噬，但Jiang說"這種作用并不明顯，沒什么好吹噓的。"
接下來，他和他的同事測(cè)試了一種名為替莫唑胺(TMZ)的藥物，可以增加癌細(xì)胞的"吃我"信號(hào)，這種藥物已有十年歷史，是大多數(shù)GBM治療方案的主要成分。該藥物激活癌細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)更有可能消除它們。雖然這種藥物也增加了癌細(xì)胞的吞噬作用，但是這些結(jié)果也很平淡。Jiang也是德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Harold C. Simmons綜合癌癥中心的成員。
Jiang和他的同事們隨后推斷，由于這兩種藥物使用完全不同的機(jī)制，它們可能會(huì)產(chǎn)生更多的共同反應(yīng)。果然，當(dāng)兩種藥物同時(shí)使用時(shí)，它們似乎協(xié)同作用，促使吞噬細(xì)胞吃掉的GBM細(xì)胞比單獨(dú)使用這兩種藥物多得多。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，一旦吞噬細(xì)胞吃掉了它們的癌變獵物，它們就會(huì)利用這些腫瘤細(xì)胞的成分來刺激免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞(主要的適應(yīng)性免疫細(xì)胞，與癌癥作斗爭(zhēng))來殺死更多的GBM細(xì)胞。
當(dāng)研究人員在GBM小鼠模型中測(cè)試這種聯(lián)合療法時(shí)，它成功地縮小了腫瘤并延長(zhǎng)了壽命。然而，隨著時(shí)間的推移，腫瘤細(xì)胞發(fā)展出一種不同的方式來逃避免疫系統(tǒng)，方法是增加一種叫做PD-L1的蛋白質(zhì)的產(chǎn)量，這種蛋白質(zhì)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受T細(xì)胞的攻擊。為了阻止這種變化，研究人員添加了一種針對(duì)這種蛋白質(zhì)的叫做抗PD-1的抗體。這種包括三組分的方案--抗CD47抗體、TMZ和抗PD-1抗體--極大地延長(zhǎng)了動(dòng)物的生存期。這些動(dòng)物中大約有55%在研究過程中沒有死亡，這種情況類似于病人的長(zhǎng)期緩解。Jiang補(bǔ)充道，他和他的同事們希望盡快在臨床試驗(yàn)中對(duì)這種方法進(jìn)行人體試驗(yàn)。
Jiang說："如果一種新的治療方法能將患者的生存期延長(zhǎng)一到兩個(gè)月，這將是一種轟動(dòng)一時(shí)的藥物。而在這里，我們討論的是可能治愈的相當(dāng)大比例的患者。連接先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可能是GBM的一大進(jìn)步
